Terra-Amata (la Terre Folle) conserve l'un des plus vieux foyers aménagés dans le monde, sur une plage abritée, exposée au sud, des chasseurs nomades établissaient, il y a 420 à 380 000 ans, des cabanes reconstruites chaque année. Le niveau de la mer était alors bien plus haut qu'aujourd'hui et le Paillon y débouchait par un véritable estuaire. Dans la Grotte du Lazaret (tirant son nom d'un hôpital de quarantaine des XVIIe-XVIIIe siècles voisin), d'autres nomades installèrent, il y a environ 150 000 ans une construction à plusieurs espaces, faite de peaux tendues sur un bâti de branches et fixées au sol par des rangées de pierres sèches. La grotte était protégée du vent du large par un muret qui coupait son ouverture.A l'époque protohistorique (1er millénaire av. J.-C.), les Ligures occupent deux sites : l'un sur la colline du "Bois Sacré" dominant la vallée du Paillon (à Cimiez), l'autre sur le rocher (l'actuel "Château") qui avance dans la mer près de l'embouchure du Paillon, la rivière locale. Ils constitueront les pivots du développement urbain. Ces castellaras occupés par des tribus des Védiantes, sont des villages sommaires groupant des cabanes protégées par un ou plusieurs murs de pierres sèches.
Dès le VIe siècle av. J.-C. les Massaliotes, Phocéens qui, vers 600 av. J.-C. ont fondé Massalia (Marseille), établissent un comptoir commercial qu'ils baptisent Nikaïa en hellénisant le toponyme ligure pré-existant.
Celui-ci, "Nis", évoque une fontaine, un endroit humide; or on verra qu'au pied du rocher qui domine la mer jaillit une source qui sera utilisée par les marins jusqu'au XVIIIe siècle. Commerçants dépourvus d'ambitions colonisatrices, ils se trouvent en butte, au cours du IIe siècle av. J.-C., à la piraterie des tribus ligures dans la région de l'actuelle San Remo (les Ingauni) comme entre Var et Tanneron (Oxybiens et Déciates). Ils demandent aux Romains, auxquels des accords les lient depuis le Ve siècle av. J.-C., un soutien militaire.
C'est le début de la conquête romaine de la Provence avec les campagnes de Quintus Optimus en 154 av. J.-C. entre Nice et la Siagne, de Fulvius Flavius en 125 av. J.-C. dans la vallée de la Durance, de Sextius Calvinus en 124/122 av. J.-C. à Entremont. Les Romains établissent un camp militaire au pied de la colline du Bois Sacré de Cimiez, où débouche la voie venant d'Italie. La Paix Romaine établie, Cemenelum, devenue capitale de la province des "Alpes Maritimes", se transforme en une ville qui atteint son apogée au cours du IIIe siècle ap. J.-C. avec environ 20 000 habitants. Trois ensembles de thermes, des arènes, des quartiers de boutiques, témoignent aujourd'hui de cette époque. Au début du IVe siècle, le comptoir de Nicaea, christianisé par les Grecs, devient le siège d'un évêché mentionné dès 314 au concile d'Arles. Suivant une légende qui n'apparaît qu'en 1583, le premier évêque de Nice aurait été saint Bassus martyrisé au IIIe siècle sous Dèce. Indépendamment, Cemenelum aura un évêque au Ve siècle.