L'un d'entre eux, saint Valérien, attesté entre 439 et 451 nous a laissé vingt homélies fameuses dans la littérature provençale paléochrétienne. Cette répartition religieuse aboutira à la fusion des deux sièges de Nice et de Cimiez, effective avant la fin du Ve siècle. En 285, à l'avènement de Dioclétien, le transfert à Embrun de la capitale des Alpes Maritimes annonçait pour Cemenelum un déclin, déjà sensible au milieu du IVe siècle, qui est accompli au Ve. La désorganisation de l'Empire, le danger des invasions (Wisigoths, Burgondes qui, en 483, occupent toute la Provence), conduisent les habitants à se regrouper progressivement sur la colline littorale plus facile à défendre.
A la fin du Xe siècle apparaît là une petite cité protégée d'un rempart, dominée d'un castrum et qui a sa cathédrale, consacrée en 1049, mais achevée au début du XIIe siècle, un palais épiscopal, des églises, un hôpital, une canonica, etc.…
Au cours du XIIe siècle, l'agglomération s'étend vers le nord, occupe les pentes où se développent des faubourgs relevant de l'abbaye bénédictine de Saint-Pons et s'entoure d'une enceinte plus large. Au XIIIe, la ville s'étale en contrebas, le long du Paillon, où l'extension urbaine est guidée par l'implantation de couvents mendiants, ceux des Dominicains (1242-45) et des Franciscains (1250). Une enceinte est mise en chantier qui sera complétée au XIVe siècle. En 1340, avec 13 500 habitants, Nice est la troisième ville de Provence (après Arles et Marseille); très prospère, elle a traversé le Paillon dont la rive droite est occupée par des faubourgs, dont le Borgo Novo, relié aux vieux quartiers par un "pont de pierre" mentionné en 1252. Le site actuel du Vieux-Nice est presque entièrement occupé. D'autres faubourgs commencent à s'étendre au nord et à l'ouest de la ville.
Les pestes et les guerres de la fin du XIVe siècle vont ruiner la ville.
Les faubourgs disparaissent, la population tombe à 4 ou 5 000 habitants. Isolée à l'est de la Provence, poussée par les ambitions de la famille seigneuriale des Grimaldi de Beuil, la ville, en 1388, se donne au Comte de Savoie Amédée VII en même temps que les Alpes méridionales.Dès lors, un nouveau destin se dessine pour Nice, celui d'une place forte chargée de défendre les possessions savoyardes au sud et leur accès à la mer. Les ducs de Savoie résideront souvent à Nice qui retrouve, au milieu du XVe siècle, une prospérité fondée sur le commerce avec l'Italie et toute la Méditerranée orientale et le transit vers le Piémont.
Au début du XVIe siècle, les souverains savoyards entreprennent de transformer la colline en citadelle. Déjà, en 1543, les fortifications permettent au château de résister à un siège franco-turc dramatique. Les Français de François Ier alliés aux Turcs de Barberousse parviennent à prendre la ville basse qu'ils pillent. Après cet épisode, de multiples chantiers militaires sont ouverts : citadelle de Nice, forts de Mont-Alban, Villefranche, Saint-Hospice, Eze, La Turbie.
Et jusqu'à la fin du siècle la plupart des grands ingénieurs piémontais se succéderont sur les chantiers niçois. Citons le franciscain Pietro Antonio Boiero, Orazio Paciotto qui construisit les citadelles de Turin et d'Anvers et surtout Domenico Ponsello qui dressa les plans du fort de Mont Alban et dirigea l'essentiel des travaux de la citadelle St Elme de Villefranche. Une nouvelle enceinte, plus large, entoure la ville.